创新小分子抑制剂有望增强CAR-T疗法抗癌功能！

　　在肿瘤微环境中，免疫细胞的抗肿瘤活性受到葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的变化影响。例如，CD8+ T细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌都与脂质代谢密切相关。脂质代谢异常时会加剧CD8+ T细胞的衰竭，减损T细胞的抗肿瘤功能。

　　磷脂是许多细胞类型中表达丰度较高的一种脂质，在免疫反应中发挥重要功能。在肿瘤微环境中，CD8+ T细胞的磷脂代谢有哪些变化，又会如何影响CD8+ T细胞的抗肿瘤功能？

　　围绕这一未知问题，郑州大学生物细胞治疗中心张毅教授的研究团队日前在Immunity上发表论文，展开了详细解析和探究。相关发现为将来以T细胞为基础的免疫治疗干预和改造提供了新的视角和靶点。

　　研究人员首先分析了来自5名肺癌患者的样本，通过脂质代谢组学发现，相比循环中的CD8+ T细胞，肿瘤浸润CD8+ T细胞的磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）含量降低。进一步实验显示，介导磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的代谢酶磷脂磷酸酶1（PLPP1）在肿瘤浸润CD8+ T细胞中显着下调。

　　利用基因编辑小鼠，研究人员发现缺少Plpp1的CD8+ T细胞会增加不饱和磷脂合成代谢，最终导致细胞发生铁死亡，降低其抗肿瘤功能。相反，在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）过表达Plpp1，能够增强CAR-T细胞的磷脂代谢，提高其在体内的抗肿瘤功能。

　　从机制上来看，该研究发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中的PLPP1表达受到抑制是由PD-1信号通过Akt-GATA1通路介导发生的。用PD-1单抗阻断PD-1信号，可增加PLPP1的表达，恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。同时，研究还发现PLPP1表达水平与PD-1单抗治疗疗效正相关。

　　▲研究示意图：（左）PD-1通路激活，抑制PLPP1表达，导致T细胞发生铁死亡，抗肿瘤功能降低；（右）PD-1单抗增强了PLPP1表达，提高T细胞抗肿瘤功能（图片来源：参考资料[1]）

　　张毅教授表示，如何通过改变PLPP1的表达提高免疫治疗效果，是未来研究的主要关注点。在此次研究中，团队初步发现PLPP1-CAR-T细胞的磷脂合成代谢增强，体内抗肿瘤功能增强，后续将进一步关注PLPP1-CAR-T细胞在不同肿瘤模型中的抗肿瘤功能，进一步优化其结构，为临床CAR-T细胞治疗提供新的改造方案。此外，张毅教授团队正在筛选PLPP1激动剂，希望能为提高以PD-1单抗为主的免疫治疗临床疗效提供助力。

　　郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任、生物免疫治疗病区主任张毅教授为本研究的独立通讯作者。郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心助理研究员平玉、生物免疫治疗病区住院医师单吉琦、生物细胞治疗中心博士研究生生秦海名为本研究的第一作者。